DEL Insight | 成都先导提出免Token双视角图模型CycWeave，为环拟肽与DEL建模提供新框架 发布时间：2026-04-24

环拟肽（Cyclic peptidomimetics，CPM）因兼具小分子成药性与大分子靶点结合能力，在攻克复杂靶点方面备受关注。然而，由于其包含复杂的宏环拓扑、非天然氨基酸及多样化交联化学，传统AI分子表征方法在建模时常面临挑战。

近日，成都先导计算化学团队提出了一种免词元（Token-Free）的双视角粗粒化图神经网络框架——CycWeave。该研究通过更加契合分子模块化特性的表征策略，在环肽膜渗透性预测与大规模DNA编码化合物库（DEL）筛选建模中取得了稳健且优异的表现。

（原文已上线化学预印本平台ChemRxiv，DOI：10.26434/chemrxiv.15001512.v1）

一、现有计算建模的挑战

在AI驱动的药物发现（AIDD）进程中，针对CPM及复杂DEL分子的建模存在两大主要局限：

1. 原子图难以体现全局拓扑：常规图神经网络（GNN）聚焦于局部原子和化学键，往往难以有效捕捉环肽特有的宏观拓扑结构（如骨架和分支的连接模式）。

2. 基于词汇表的Token模型存在泛化限制：现有的多肽序列或片段建模方法通常依赖预定义的固定词汇表（Vocabularies）。由于CPM相关的DEL中含有海量非天然氨基酸及开放式修饰，这些模型在实际应用中极易遭遇“词汇表外（Out-of-Vocabulary）”的泛化障碍。

图1：Summary of existing molecular modeling strategies for CPM

二、CycWeave的核心设计逻辑

为应对上述挑战，CycWeave专为复杂模块化分子设计了全新的底层架构：

• 双视角图网络（Dual-View Architecture）

模型同时构建原子级图与片段级粗粒化图。原子视角负责提取局部化学环境特征；片段视角则根据化学规则将分子拆解为“骨架-分支-连接”，显式保留酰胺键、环连接位点、二硫键等关键连接信息。两者在网络中深度融合，实现局部细节与全局拓扑的统一。

• 免词元的连续嵌入（Token-Free Embedding）

这是该框架的核心创新。CycWeave摒弃了将分子片段映射为离散Token的传统方法，转而使用连续的ECFP指纹嵌入来初始化粗粒化节点。这一设计彻底摆脱了固定词汇表的限制，使模型能够自如应对未知的非天然单体和开放化学空间。

• 支持自监督预训练

基于免Token架构，CycWeave能够通过“掩码片段恢复”任务，在大量无标签的DEL分子库上进行预训练，学习模块间的结构依赖性，从而在下游低数据量任务中表现更好。

图2：Schematic overview of the token-free coarse-grained dual-view framework of CycWeave.

三、应用验证：成药性评估与DEL高通量筛选

研究团队在两个极具实际应用价值的场景中对CycWeave进行了系统验证：

1.环拟肽膜渗透性预测（关注理化性质）

膜渗透性受局部极性与全局构象的共同影响。在包含PAMPA、Caco-2等体系的公共数据集测试中，经过预训练的CycWeave展现出优于其他片段级多肽模型（如PepLand、PeptideCLM）的预测精度。例如，在整体数据集上的 R² 达到 0.701，其中在 Caco-2 体系中的 R² 为 0.728，验证了其在理化性质预测上的稳健性。

2.TfR1靶点DEL筛选数据建模（关注筛选富集）

针对转铁蛋白受体1（TfR1）的大规模DEL筛选数据，模型需要处理具有高异质性的Count计数信号。结合负二项分布损失函数，CycWeave 在富集信号拟合（R² = 0.596）以及 enrichment 标签二值化后的分类与排序评估（AUC-ROC = 0.962，AP = 0.764）中，均显著优于通用 GNN 基线 Chemprop 及传统 ECFP 指纹基线。此外，隐空间特征的可视化（t-SNE）显示，模型能将富集分子有效分离为多个紧凑的簇，表明其不仅提升了预测性能，还成功识别了潜在的特定构效骨架。

四、总结与展望

CycWeave的研究结果表明：对于环拟肽等复杂分子系统，具有化学直觉的模块化拆解结合免Token的开放式连续表征，是提升计算建模性能的有效途径。

未来，该框架作为一套统一的基础表征方法，不仅可用于预测CPM的药代动力学性质，更可广泛应用于大规模DEL库的活性预测、选择性评估以及多目标分子优化中，进一步赋能复杂大分子体系的创新药物发现。