成都先导靶向蛋白降解技术平台聚焦不可成药靶点开发,整合DEL化合物库、PROTAC合成技术与生物验证体系,构建完整研发系统。覆盖靶点识别至体内药效全流程,依托DEL技术提升PROTAC分子发现效率。模块化技术协同形成系统性解决方案,为创新药物开发提供高效技术支撑。
分子胶(MG)是一种单价分子,可以粘合两个蛋白并在多种情况中有相应的应用。在蛋白降解中,它诱导POI:MG:E3复合物的形成,其发挥作用有以下几个可能的方式:1)MG显著增强POI:E3的相互作用;2)MG结合到POI,然后被E3识别;3)MG结合到E3连接酶,使E3连接酶能够识别新的底物。只有适当的结合位置和构象才能引起POI的泛素化和蛋白酶体降解。分子胶是一种理想的蛋白降解剂,但是其发现的挑战更大,应用的靶标更少且在临床中的项目也更少。
成都先导基于DEL库筛选发现KD~100 nM的TRIM21配体。验证发现TRIM21配体具有潜在分子胶功能,以TRIM21依赖的方式杀伤肿瘤细胞系。机制上,TRIM21配体HGC652通过诱导TRIM21与核孔蛋白NUP98形成复合物,从而诱导核孔复合物蛋白的降解,导致整个核膜结构的解体。相关研究成果已发表在ACS Chem. Bio. 2025。
