DEL Insight | DNA编码化合物库（DEL）在用于活细胞生物成像与个性化诊疗的新型分子探针发现上的应用 发布时间：2026-03-31

Marinier等人在2026年发表于《Bioconjugate Chemistry》的综述指出：长期以来，DNA编码化合物库（DEL）主要被用于治疗性小分子的发现，但其在快速、并行开发下一代分子探针，尤其是活细胞成像、靶向放射成像和个性化诊疗等方面的应用潜力，尚未被充分挖掘。源自DEL的活性小分子可通过高效且模块化的方式转化为高亲和力、高选择性的光学或放射性标记探针，包括可同时实现精准诊断与有效治疗的双功能试剂（图1）。

图1：基于DEL的小分子探针的发现

1.分子探针开发的趋势

传统探针包括多种不同类型的结构。早期开发并使用的非靶向性荧光染料存在背景信号高、选择性差的问题。[¹⁸F]FDG等代谢型放射性示踪剂也同样缺乏靶点特异性。而含有大分子靶向基团（如大肽段、适配体和抗体）的双功能示踪剂则存在组织穿透能力有限、稳定性差以及生产工艺复杂等问题。相比之下，以小分子作为靶向基团设计并合成探针具有显著优势——作为靶向配体，它们具备优异的细胞通透性、代谢稳定性、潜在的口服生物利用度、较长的保质期以及可规模化合成的特点，使其成为构建双功能探针的理想骨架。因此，目前亟需一种方法来实现适用于探针开发的靶向小分子的高效发现。

2.DEL技术的发展及其在新型探针开发中的作用

过去几十年中，DNA编码化合物库（DEL）技术迅速发展。目前，已有多种DEL构建策略被报道，例如双链DEL（dsDEL）、单链DEL（ssDEL）、动态DEL（Dynamic DEL）和OBOC-DEL。同时，与DNA兼容的化学反应也一直在不断开发（如酰胺偶联、Suzuki交叉偶联、还原胺化）。越来越多的筛选方法得到应用，包括靶点固定化pull-down、活细胞筛选以及不依赖特定靶点的细胞水平筛选等。筛选后的化合物验证流程也得到了不断地优化（如带DNA/不带DNA的重合成、荧光偏振FP、表面等离子共振SPR、ELISA等）。这些进展使得DEL能够针对膜蛋白、胞内靶点、完整细胞、病原体、mRNA甚至患者来源样本等多种复杂且具有挑战性的靶标进行超高通量的平行筛选。DEL分子中的DNA标签作为稳定且暴露于溶剂中的连接位点，可用于合理、模块化地引入报告基团，且不影响分子本身的结合亲和力。DEL庞大的化学多样性结合不同的筛选策略（如使用非靶细胞）可获得高度选择性的分子，而快速的筛选周期（<1周）则使探针的迅速开发成为可能。

3.基于DEL的分子探针开发案例

图2展示了一些基于DEL筛选的化合物开发探针的实例，其中部分已展现出良好的应用前景：

• 靶向CAIX（碳酸酐酶IX）的光学探针：化合物3b（Kd = 7 nM）可用于离体肿瘤成像，并在荧光素特异性UniCAR T细胞存在下成功引导CAIX高表达的SK-RC-52肿瘤裂解；

• 靶向PSMA（前列腺特异性膜抗原）的探针：化合物7b/8b表现出纳摩尔级亲和力以及高选择性（针对非靶标蛋白GCP3（谷氨酸羧肽酶III）），并能实现选择性细胞内吞；化合物7c相比Pluvicto^®治疗方案显示出更低的肾脏摄取，有望减轻肾毒性；

• 靶向CAIX的放射性探针：[¹⁷⁷Lu]标记的6d在异种移植瘤模型中几乎完全富集于肿瘤组织；[⁶⁸Ga]标记的6e目前已进入肾癌I期临床试验。

图2：左-通过DEL筛选发现的活性小分子结构（R=DNA标签）；右-对应的经过优化后的探针结构

4.未来展望与结论

上述成功案例已证明了基于DEL开发新型分子探针的巨大潜力。然而，仍有一些挑战亟待解决，例如DEL的高使用成本/获取门槛，以及探针在体内滞留时间短、循环半衰期较短等问题。随着成都先导OpenDEL^®等商业化DEL产品以及学术界DEL平台的普及，高质量DEL的获取将变得更加便捷和普惠。通过整合人工智能（AI）与机器学习（ML），可从DEL筛选数据中提取结构-亲和力关系，构建预测模型，加速探针优化。此外，共价DEL分子（如含丙烯酰胺弹头的分子）的应用有望提升探针在靶点的滞留能力和诊疗效果；引入白蛋白结合基序则有助于延长其血液循环半衰期。总体而言，DEL作为一种数据丰富、高度灵活且可扩展的基础性技术，正成为推动下一代分子探针、诊疗一体化试剂以及个性化治疗快速发展的关键引擎。

参考文献：

Julien Poupart, Sunit Kumar Jana, Sasmita Tripathy, and Anne Marinier. DNA-Encoded Libraries (DELs) for Discovering New Molecular Probes: 

Application to Live-Cell Bioimaging and Personalized Theranostics. Bioconjugate Chem. 2026, 37, 3, 511–525. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.bioconjchem.5c00661