科技前沿｜重磅洞见：DEL技术成攻克“难成药靶点”的关键利器！ 发布时间：2026-02-09

在创新药研发中，针对“难成药靶点”的药物发现是一项持续且艰巨的挑战。近期，罗氏集团研究团队在《ACS Medicinal Chemistry Letters》上发表了一项研究。该研究系统分析了罗氏集团旗下三家研究机构（pRED、gRED、CICoR）¹在2020年至2024年中完成的21个“难成药靶点”的项目，评估了多种苗头化合物发现策略的效果，并特别强调了DNA编码化合物库（DEL）技术在药物发现中的作用，为行业提供了基于实际项目数据的参考框架。

关键发现一：靶点分类与项目成功率的相关性

研究将“难成药靶点”划分为两类：

· Difficult-to-Drug（D2D）靶点：存在已知或可识别的结合口袋，但结合后能否引发预期的功能调控（如变构调节、蛋白-蛋白相互作用抑制）尚不明确。

· Difficult-to-Ligand（D2L）靶点：缺乏可靠的结构信息，或通过计算评估显示无明显可药化口袋（D-score < 0.7）。

图1：该研究分析了21种不同的难成药靶点及其作用机制

数据分析表明，D2D靶点的项目推进成功率较高。在7个D2D项目中，86%（6个）成功获得了可推进的先导化合物；而在14个D2L项目中，该比例为50%。这说明在项目初期进行靶点分类，有助于预估技术成功率并指导资源分配。

关键发现二：各类筛选技术的表现比较

该研究共评估了70次筛选实验，涵盖6类常用技术，图2展示了各类方法在实际项目中的使用频次。

图2：21个项目中共计完成70次筛选，采用了多种不同的方法。该图展示了各次筛选采用的方法，并用颜色标注出各方法的使用频次。

从应用广度看（图3），DEL技术应用于全部21个项目，高通量筛选应用于76%的项目，片段筛选应用于约半数项目，其他方法使用频率相对较低。

图3：各研发部门对各类苗头化合物发现方法的使用频次有所差异。图中显示了采用特定筛选方法的项目比例，例如：片段筛选被应用于近50%的项目。

各方法在“产出经验证苗头化合物”与“先导化合物系列”两个关键阶段的表现存在明显差异（图4与下表）：

图4：不同筛选方法产出经验证苗头化合物及先导化合物系列的能力存在差异。图中展示了各方法在这两方面的成功率：左柱为产出经验证苗头化合物成功率，右柱为先导化合物验证成功率。

数据分析显示：

1. DNA编码化合物库（DEL）技术应用广泛且具有预测价值

DEL技术在所有项目中均有使用，DEL筛选产出经验证苗头化合物的成功率最高，并显示出较高的阳性预测价值（92%）。这表明DEL不仅能用于苗头化合物发现，也可作为评估靶点可配体性及后续实验策略的参考工具。

2. 高通量、共价与肽库筛选在适用场景中表现稳定

这三类方法在适用项目中推进至先导化合物系列的成功率均达到50%，体现出较好的可重复性，并且分别在功能活性筛选、高亲和力结合及大界面覆盖方面具有各自优势。

3. 片段与虚拟筛选在优化阶段面临挑战

尽管这两类方法在初步筛选苗头化合物阶段表现尚可，但在将筛得的苗头化合物优化为具备类药性、可推进的先导化合物系列阶段成功率较低（＜10%），这意味着它们更适用于前期探索阶段。

关键发现三：整合筛选的策略选择

研究归纳出两种常见策略模式：

•“广平台”模式：采用多种筛选技术并行开展，旨在广泛探索化学空间。

•“精聚焦”模式：将资源集中于少数经过优先级评估的方法（如DEL+HTS），进行定向筛选。

数据显示，筛选方法并非越多越好。针对同一靶点，若连续进行3轮及以上不同方法的筛选后仍然无法获得可推进化合物，则后续成功率可能会显著下降。因此，基于靶点特性与早期筛选结果对策略进行动态调整，有助于提升研发效率。

结语

罗氏集团的此项研究，不仅提供了DEL技术有效性的强有力证据，更重要的是建立了一个可操作的决策框架。在创新药研发成本持续攀升、靶点难度不断增大的背景下，“informed integrated hit discovery”代表了一种从经验驱动向数据驱动转型的战略思维。

对于中国的创新药企业，尤其是面临“follow-on”靶点红海竞争、被迫进军“first-in-class”难成药靶点的biotech企业，这项研究的启示尤为关键：技术选择不是多多益善，而是精准为先；DEL技术不仅是工具箱中的利器，更可成为评估靶点成药性的“探针”和决策的“罗盘”。

未来，随着DEL技术本身的演进（如结合机器学习扩展和优化苗头化合物发现）、AI结构预测工具的普及，以及新型筛选理念的诞生，我们有望构建更智能、更高效的整合发现平台，让更多曾经的“难成药靶点”转变为药物发现旅程中可靠的“起点”，从而开启开发革命性药物的“希望之门”。

1. pRED, Pharma Research and Early Development; gRED, Genentech Research and Early Development; CICoR, China Innovation Center of Roche

2. Gampe, C. M.; Worsdorfer, B.; Zou, G.; Ricci, A. Analyses of Recent Hit-Finding Campaigns for Difficult Targets Provides Guidance for Informed Integrated Hit Discovery. ACS Med. Chem. Lett. 2026. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.5c00676