科技前沿 | 赋能下一代核酸药！N-O杂环合成新策略为核酸药物研发开辟快车道 发布时间：2026-01-15

做药物研发的你，是否曾经被N-O杂环合成“卡脖子”？

明明这类含氮氧的小分子杂环（异噁唑烷、噁唑啉等）是“明星骨架”——HIV逆转录酶抑制剂、抗凋亡核苷类似物等药物的关键药效团，还是构建复杂分子的“高效工具”，但传统合成路数实在让人头疼：要么得用高温、强碱的剧烈条件，一不小心就破坏了分子里的敏感官能团；要么依赖昂贵的金属催化剂，既增加成本又给后续纯化添麻烦，严重拖慢研发进度。

2026年1月2日，成都先导药物化学团队开发出一种无金属参与、一步完成的分子内环化新策略——该技术不仅针对性解决了传统合成的核心痛点，更以其温和性、高效性与普适性，为核酸药物研发领域的工作提供了创新性解决方案！该项研究成果《A Mild Intramolecular Cyclization for the Synthesis of N–O Heterocycles and Unlocked Nucleic Acid Analogs》已刊登在《ChemistrySelect》期刊。

原文链接：DOI：10.1002/slct.202505672

图一：合成路线

不用金属、条件温和，研发成本直接“砍一刀”

对研发人来说，“省钱+省事”永远是刚需，这项新技术精准踩中了这两点：

• 告别昂贵金属催化剂：无需依赖贵金属试剂，不仅大幅降低了原料成本，还避免了金属杂质残留带来的纯化难题——不用额外设计除金属步骤，后续分离纯化更省心，研发周期直接缩短。

• 温和条件=少走弯路：最优反应条件仅需以KOH为碱、乙醇为溶剂，在-10℃下反应5.25小时即可。不用搭建高温、高压反应装置，操作门槛低。更重要的是，温和环境能最大程度保护分子中的敏感官能团，不必为了规避官能团破坏而设计复杂的保护-脱保护路线，研发思路更简洁。

产率从12%飙到95%，研发效率“原地起飞”

研发最怕“费力不讨好”——投入大量时间精力，产物却寥寥无几。而这项技术的优化之路，堪称“效率逆袭”：

团队最初观察到特定底物在碱性条件下能形成五元环产物，但产率仅为12%。团队没有盲目试错，而是通过系统实验设计（DoE）策略，锁定碱种类、溶剂、温度等五大关键因素，层层优化后，模型反应产率直接飙升至95%！

高产率意味着什么？

更少的原料浪费、更高的产物获取效率，尤其是在药物研发初期，能快速获得足量产物用于活性筛选，加速项目推进。即便是放大实验，也能稳定保障产量，为后续中试、量产打下基础。

图二：精准优化提升产率

兼容性拉满，研发边界“无限拓宽”

一个好方法，必须经得起各类底物的“考验”。团队系统探索了该方法的应用边界：

• 官能团兼容性优秀：碘、溴、氯代底物均可顺利转化，一系列烷基、环己基取代基也表现良好。

• 环系构建能力强大：不仅成功构建了五元环，还将该方法拓展至四元、六元、七元乃至八元氮氧杂环的合成，展示了优异的普适性。

• 复杂体系应用可行：方法对苯环、长链烷基、保护基团（如Boc、Cbz）等均展现出良好耐受性，并能用于构建环外并环的多环体系。

图三：兼容性提升

跨界赋能核酸药物，研发难题“一键破解”

除了常规N-O杂环合成，这项技术还为核酸药物研发打开了新通道——成功突破了解锁核酸（UNA）类似物的高效合成！

UNA作为一种无环的RNA模拟物，能在保持碱基配对能力的同时，精细调节核酸的热力学稳定性，在反义寡核苷酸和siRNA疗法中显示出增强疗效、降低脱靶效应的巨大潜力，但传统合成流程复杂。

而利用该新方法，通过“Mitsunobu反应-脱保护-Appel反应-环化”的分步策略，能高效合成基于尿苷（U）、腺苷（A）、胞苷（C）、鸟苷（G）四种碱基的UNA类似物，产率达38%-61%。更惊喜的是，环化反应的碱性条件还能同步去除碱基敏感保护基，实现“环化-脱保护”一步完成，简化合成流程，为下一代核酸药物研发节省大量时间和精力。

图四：Mitsunobu反应-脱保护-Appel反应-环化

给研发加个“速”，让创新更简单

从降低成本、提高效率，到拓展应用边界、破解跨界研发难题，这项工作为新型UNA类似物的开发提供了一种高效的化学工具，有望助力于下一代核酸药物的研发。我们相信，这种温和、高效、无金属的N-O杂环构建策略，将为药物化学、材料科学及相关交叉领域的研究者提供一个有价值的工具。