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导语： 近日，一项发表在《The Journal of Clinical Investigation》的文献研究显示，科研团队通过筛选成都先导药物开发股份有限公司旗下的OpenDEL®自助筛选盒，成功发现了一种能够精准调控心脏β1肾上腺素受体（β1AR）的新型分子。该研究由诺贝尔奖获得者Robert J. Lefkowitz教授和Howard A. Rockman教授共同领导，为治疗致命性心脏病——儿茶酚胺能多形性室性心动过速（CPVT）提供了全新的治疗思路（图1）（DOI: 10.1172/jci190252）。
图1：JCI Graphical Abstract
一、 研究背景：从“传统阻滞”到“精准调控”
本研究由杜克大学的Robert J. Lefkowitz教授（2012年诺贝尔化学奖得主）及Howard A. Rockman教授团队主导。团队致力于寻找比传统β-阻滞剂更具选择性的新型心脏药物。
传统β-阻滞剂通过竞争性占据受体活性位点发挥作用，可能引起低血压、疲劳等副作用。研究团队转向寻找变构调节剂——这类分子能够结合受体上的其他位点，像“分子调节器”一样更精准地调控受体功能，有望实现更好的疗效和安全性。
二、 核心发现：具有独特双重功能的分子
研究团队发现了一个名为 C11 的先导化合物（图2），其作用机制与传统药物截然不同。C11表现出独特的“PAM-拮抗剂”特性：
图2：C11 的化学结构示意图
·正性变构调节作用：增强激动剂与β1AR的结合
·功能性拮抗作用：抑制受体激活后的下游信号传导
在CPVT疾病模型中，C11能够有效抑制心肌细胞自发钙释放和心律失常，显示出显著的治疗潜力。
三、OpenDEL®的关键作用：从十亿分子中精准发现
本研究的起点是对成都先导OpenDEL®的筛选应用：
1.提供化学多样性基础：OpenDEL®包含超过十亿个独特小分子，为发现新颖先导化合物提供了丰富的化学空间
2.实现高效筛选：研究团队通过针对β1AR的亲和筛选（图3），从OpenDEL®中识别出C11及其相关类似物。
图3：通过OpenDEL®进行亲和筛选发现C11的流程示意图
3.支持构效关系研究：通过对比C11与库中其他结构相似的化合物，初步分析了其构效关系。
这项研究成果充分体现了OpenDEL®在发现GPCR靶点变构调节剂方面的实用性价值。
四、 研究意义与展望
这项研究通过OpenDEL®库筛选发现了具有新型作用机制的β1AR调节剂C11，不仅为CPVT治疗提供了有价值的候选分子，也展示了变构调节在心脏药物研发中的巨大潜力。该研究成果为开发更具选择性的GPCR靶向药物开辟了新途径。
关于OpenDEL®
2015年，成都先导正式推出DEL自助筛选服务产品OpenDEL®。经过持续迭代升级，最新的OpenDEL®5.0包含共计约40亿独特结构的分子、59个子库，同时新增大环库选配，可满足多样化的筛选需求。
OpenDEL®是一款基于DEL技术的开放式筛选产品，其包含的分子结构、分子砌块、骨架结构、化合物编码等信息对产品用户全披露，并为客户提供完整的筛选操作指南。用户可在OpenDEL®产品手册及操作说明指导下，使用该产品自主完成蛋白靶点的亲和力筛选实验，以最终获得对靶标有亲和力且有潜在成药性的化合物。并且，用户使用该产品无需为分子结构信息披露额外付费，也无需为IP产权额外付费。
成都先导不仅提供OpenDEL®产品，也可以根据客户需求提供上下游全流程服务，如筛选服务、测序服务、分子优化等，在保护客户项目IP的同时，助力客户各类药物发现需求的快速推进。
成都先导OpenDEL®5.0正式发布！38亿小分子+2亿肽类化合物撑场，数量提升+大环库选配新体验
OpenDEL®5.0限时优惠启动！40亿化合物库（38亿小分子+2亿肽类化合物）助力新分子药物发现
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