先导科普荟 | 绕过屏障：核酸药物导航直达神经系统 发布时间：2025-03-26

在全世界范围内，中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）疾病的发病率不断上升，但CNS药物开发仍然极具挑战性，开发成本高、研发周期长、失败率高。中枢神经系统受到生理屏障的高度保护，特别是血脑屏障和血脑脊液屏障（Blood-CSF barrier），限制了绝大多数药物的进入。

在中枢神经系统疾病治疗领域，寡核苷酸药物的研发越来越受重视。迄今为止，在已上市的20款寡核苷酸药物中，有10款ASO药物用于治疗CNS疾病，另有多个药物处于Ⅱ期及以上临床研究阶段。但是，寡核苷酸药物分子量大，系统给药很难透过血脑屏障，因此需要采用特殊的递送方式进入神经系统。系统性给药、鼻腔吸入给药、侧脑室给药（Intracerebroventricular injection）和鞘内注射给药（Intrathecal injection）等是常见可行的中枢神经系统给药方法，其中鞘内注射和侧脑室给药是目前临床上的主流给药方式，它们成功突破了血脑屏障限制——通过脑脊液循环直达病理区域，其空间特异性递送效率较传统方式提升3-5倍，目前已被FDA认证为神经退行性疾病临床试验的标准给药方案。^[1-2]

侧脑室给药

侧脑室给药操作相对简单，尤其在大动物中更为方便，药物通过脑脊液循环实现精准直达，直接作用于脑室和周围组织。

侧脑室给药siRNA对小鼠海马和皮层的Sod1 mRNA表达的影响

C57BL/6J小鼠异氟烷麻醉后，利用脑立体定位仪直接将siRNA注入脑室内，给药后7天，分离小鼠海马和皮层，结果证实siRNA组小鼠海马和皮层组织中Sod1 mRNA的抑制率分别高达70%、65%（图1）。                                              

图1：siRNA侧脑室给药对小鼠海马(左)和皮层(右)中Sod1 mRNA相对表达水平的影响(Mean±SEM，n=6或10)

鞘内给药

鞘内注射直接将药物注入脊髓蛛网膜下腔，药物可以随脑脊液流动弥散至整个脑室系统，并通过软脑膜进入脑实质。与脑室给药相比，鞘内注射给药方式更适合临床实际使用，且鞘内注射不直接接触大脑皮层，极大地减少了对脑组织或神经的机械性损伤。CNS疾病为慢性病、治疗周期长，鞘内注射可反复多次给药。

IVIS成像检测siRNA鞘内注射后在小鼠脊髓和脑组织中的分布

C57BL/6J小鼠经异氟烷麻醉后，鞘内注射siRNA-cy7，小动物活体成像观察到给药后0-8 h内，小鼠脊髓和脑部均可检测到荧光（图2），证实siRNA-cy7鞘内给药成功进入动物的脊髓和脑。

图2：siRNA鞘内注射后在C57BL/6J小鼠脊髓和脑部的分布

小鼠鞘内注射siRNA后脊髓和脑组织中Sod1 mRNA表达的影响

C57BL/6J小鼠异氟烷麻醉后，鞘内注射siRNA后7天，分离小鼠脊髓和脑组织。siRNA给药组小鼠脊髓和脑组织中Sod1 mRNA的表达水平显著降低，其中脊髓部分的Sod1 mRNA表达水平抑制约80%，海马、皮层组织的Sod1 mRNA表达水平下调约70%（图3）。

图3：小鼠鞘内给药后脊髓和脑组织中Sod1 mRNA的相对表达水平(Mean±SEM，n=3或9)

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参考资料：

[1] Evers MM, Toonen LJ, van Roon-Mom WM. Antisense oligonucleotides in therapy for neurodegenerative disorders. Adv Drug Deliv Rev. 2015 Jun 29;87:90-103. 

doi: 10.1016/j.addr.2015.03.008. Epub 2015 Mar 20. PMID: 25797014.

[2]Nance E, Pun SH, Saigal R, Sellers DL. Drug delivery to the central nervous system. Nat Rev Mater. 2022 Apr;7(4):314-331. doi: 10.1038/s41578-021-00394-w. Epub 2021 Dec 3. PMID: 38464996; PMCID: PMC10923597.