科技前沿 | 三价铑催化的碳-氢活化：成都先导与辉瑞合作开发出适用于DEL的异喹诺酮骨架合成方法 发布时间：2024-04-26

近日，成都先导药物开发股份有限公司与辉瑞公司在适用于DNA编码化合物库（DNA-Encoded library，DEL）的异喹诺酮骨架合成方法探索上取得重要突破——通过三价铑催化的碳氢活化反应成功实现了DNA上异喹诺酮骨架的关环。进一步实验证明该方法能够用于DEL的合成。该方法条件温和，底物适用性广，提供了更多的分子多样性。目前，该成果发表于Organic Letters（《Construction of Isoquinolone Scaffolds on DNA via Rhodium(III)-Catalyzed C–H Activation》，https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c00604）。

异喹诺酮片段作为具有多种生物活性的优势骨架，在药物研发领域很受重视。不少化学家也一直在研究如何更加简洁高效地合成这类骨架。Fagnou和Glorius实验室最早在2011年报道了一种使用氧-新戊酰基苯甲酰胺作为底物合成异喹诺酮骨架的可靠方法（图一a）¹。随后更多课题组报道了这类反应的各种变体（图一b）²。其反应条件温和，产率优异，具有应用到DEL合成中的潜力。来自成都先导和辉瑞公司的研究团队在过去反应成果的基础上，对该反应进行了进一步优化，成功把该反应引入了DEL合成中，并证明了该反应对DNA、炔烃底物及氧-新戊酰基异羟肟酸底物的兼容性（图一c）³。

图一：使用氧-新戊酰基异羟肟酸的三价铑催化的碳-氢活化

在这项工作中，团队首先以与DNA连接的芳香炔烃₁和氮-新戊酰氧基苯甲酰胺₂为模型底物，以过往已报道的条件为出发点，通过对缓冲液、催化剂、温度等各种条件进行筛选，发现以[Cp*RhCl₂]₂作为催化剂，CsOPiv作为添加剂，在40℃温度下反应时，模型底物最高可以实现91%的转化率（图二）。该反应对pH、温度的变化容忍度高，因此更容易应用到DEL合成中。

图二：DNA兼容的异喹诺酮骨架构建反应条件优化

在完成条件优化之后，团队以氮-新戊酰氧基苯甲酰胺₂作为模型BB，对DNA底物适用范围进行了拓展，验证了不同炔烃底物（1a-1x）的反应活性。从图三可以看出，除了少数几个带有游离胺基的炔烃（4j，4w，4x），其余绝大部分底物都展现了良好的反应活性。与此同时，卤素如氯和氟（4g-4h）在该条件下都可以稳定存在。

图三：DNA兼容的异喹诺酮骨架构建反应的炔烃底物范围

除了炔烃底物，团队也对各种取代的氮-新戊酰氧基苯甲酰胺BB进行了测试（图四）。几种单取代氮-新戊酰氧基苯甲酰胺（2a-2g）作为BB，分别与脂肪炔烃底物₁和芳香炔烃底物₅进行反应。从图四可以看到，绝大部分BB都展现了良好的反应活性。同时，卤素、醛、羧酸等常见DEL反应官能团都能耐受此三价铑催化的碳氢活化关环条件（2e-2g），从而证明这个方法在DEL设计与合成上具有良好的拓展性。

图四：DNA兼容的异喹诺酮骨架构建反应的胺-（新戊酰氧基）苯甲酰胺底物范围

最后，团队利用扩增实验证明了该反应不会造成显著的DNA损伤，通过对照实验验证了在DNA上的合成的分子结构的准确性。

综上，该工作开发了一种高效、底物适用范围广、DNA兼容的异喹诺酮骨架成方法，并证明了该方法对DEL合成的适用性。

参考文献：

1) a) Guimond, N.; Gorelsky, S. I.; Fagnou, K. Rhodium(III)-catalyzed heterocycle synthesis using an internal oxidant: improved reactivity and mechanistic studies. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 6449. b) Rakshit, S.; Grohmann, C.; Besset, T.; Glorius, F. Rhodium(III)-catalyzed directed C-H olefination using an oxidizing directing group: mild, efficient, and versatile. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2350

2) a) Hyster, T. K.; Knörr, L.; Ward, T. R.; Rovis, T. Biotinylated Rh(III) complexes in engineered streptavidin for accelerated asymmetric C–H activation. Science 2012, 338, 500. b)  Hassan, I. S.; Ta, A. N.; Danneman, M. W.; Semakul, N.; Burns, M.; Basch, C. H.; Dippon, V. N.; McNaughton, B. R.; Rovis, T. Asymmetric δ-lactam synthesis with a monomeric streptavidin artificial metalloenzyme. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 4815. c) Barber, J. S.; Kong, D.; Li, W.; McAlpine, I. J.; Nair, S. K.; Sakata, S. K.; Sun, N.; Patman, R. L. Rhodium(III)-catalyzed C–H activation: annulation of petrochemical feedstocks for the construction of isoquinolone scaffolds. Synlett 2021, 32, 202. d) Barber, J. S.; Scales, S.; Tran-Dube, M.; Wang, F.; Sach, N. W.; Bernier, L.; Collins, M. R.; Zhu, J. J.; McAlpine, I. J.; Patman, R. L. Rhodium(III)-catalyzed C–H activation: ligand-controlled regioselective synthesis of 4-methyl-substituted dihydroisoquinolones. Org. Lett. 2019, 21, 5689.

3) Ye, Y.; Berry, M.; Bock, W. J.; Cheng, K.; Nair, S. K.; Park, C. S.; Patman, R. L.; Sakata, S.; Tran-Dubé, M.; Donaldson, J. S.; Yang, G.; Liu, G. Construction of Isoquinolone Scaffolds on DNA via Rhodium(III)-Catalyzed C−H Activation. Org. Lett. 2024, x, xxx.