DEL for 无限可能 发布时间：2024-03-20

近几十年来，DNA 编码化合物库（DEL）技术取得了长足的进步。除了在小分子药物发现中发挥传统作用外，它与新兴领域的结合也开始引起越来越多的关注。这要归功于其庞大的化学空间、丰富的结构信号关系（SSR）以及其本身的DNA连接特性。在此背景下，我们将在本文中探讨DEL技术的其他应用。随着DEL领域的不断扩大和技术的不断进步，还有更多的应用有待发现。

DEL用于探针开发

DEL在为新药开发提供新起点方面的作用已得到广泛认可。成都先导建立的快速DNA和非 DNA化学合成方法不仅可以快速设计和构建DEL，还可以在筛选和优化方面快速开发基于亲和力的检测方法。通过DEL筛选确定的化合物系列既能保证良好的活性，又能保证提供用于标记的已知连接位点，而无需额外的验证工作。对于没有阳性化合物报道的挑战性靶点，任何潜在的结合分子都是有用的，不仅可以直接作为候选药物开发，还可以作为靶点验证和检测探针的开发。由于DEL筛选结果确保了DEL化合物系列之间的良好接近性，再结合已知连接点所允许的各种标记技术，基于DEL筛选的探针开发非常直接且高效。

图1. 基于DEL筛选的探针开发工作流程示意图，不同的探针可以开发并用于FRET（荧光共振能量转移）、BRET（生物发光共振能量转移）、钓点垂钓、互作、qPCR（实时荧光定量聚合酶链式反应）检测等。

DEL用于传感器和诊断试剂开发

核酸适配体已经被开发作为一种识别元件，用于结合和监测特定生物分子的变化。DEL提供广泛的化学空间的能力是毋庸置疑的，因此通过DEL筛选识别可感知特定蛋白质、肽甚至小分子变化的分子，可用于某些分子监测传感器的开发。此外，疾病的发展通常与多种生物标志物的变化或各种靶标的功能失调有关，通过快速高效地筛选广阔的化学空间，DEL将在未来的诊断试剂开发中发挥重要作用。这可以通过针对感兴趣的靶标进行传统筛选实现，此外也可开发针对生物样本、组织甚至体内模型的DEL筛选，以确定对各种靶标或特定疾病模式和表型做出反应的多种分子。

DEL用于核酸递送试剂开发

核酸递送一方面依赖于纳米颗粒材料，另一方面也利用特定受体介导的内吞策略。DEL不仅提供了广阔的化学空间，以传统的筛选策略鉴定这些受体的小分子配体可进行递送试剂开发。另一方面，DEL分子的DNA连接特性还提供了直接筛选核酸递送试剂的可能。DEL分子的DNA标记可以作为核酸递送的货载，直接基于细胞的内化筛选有助于直接从筛选中确定受体介导的核酸递送试剂。

图2. 从DEL筛选中直接鉴定核酸递送试剂的示意图。

基于功能的DEL筛选技术

目前DEL筛选主要是基于亲和力结合，然而，基于功能的DEL筛选以直接得到有功能活性的化合物被认为是一种有前景的方法。在基于功能的筛选中，“一珠一化合物”（OBOC）DEL筛选策略已实现应用，以确定能筛选到直接调节靶标活性的苗头化合物。DEL筛选也在各种基于细胞的形式上得到应用，无论是针对细胞表面靶点进行筛选，还是将DEL引入细胞，通过不同的实验设计，以产生对特定细胞结果产生偏向性影响的信号，如此实现一定的功能调节的筛选。通过针对不同的表型、细胞功能或特定的报告基因系统进行DEL筛选，研究人员可以在细胞层面发现调节这些功能的化合物或揭示出潜在的药理发现新靶点。

农药开发中的DEL筛选应用

DEL技术应用于农药开发具有与应用于药物发现类似的优势。它允许在不同条件下对大型化合物库进行平行筛选研究，并能识别出具有不同化学结构和潜在新作用模式的化合物。通过对广大人类靶点筛选数据的比较，在农药开发中可进一步保证化合物对农药靶点的选择性而降低其靶向人类靶点的选择性和毒性问题。同时，DEL广阔的化学空间也为靶向某些昆虫或真菌特定的靶点提供了可能，从而可以进一步减轻农药开发中可能的环境污染问题。利用DEL的强大功能，我们在一个农药靶点筛选中有效地确定了可开发的新化合物，并优化了其化学性质，提高了药效，这些化合物被进一步选作候选农药（图3）。

图3. 通过DEL筛选确定候选农药。

展望

随着科学研究的不断进步，DEL技术的发展和应用不局限定于上述应用领域，并且还在不断扩展。例如，利用DEL分子固有的连接和共轭等特性，其在开发抗体偶联药物（ADC）方面具有潜在的用途，不仅适用于新型细胞毒剂的鉴定，还可提供与连接子和偶联有关的信息。此外，DEL也是分析靶标可被靶向性的有力方法，它有助于获取与靶标相互作用的分子性质以及描绘各种靶标结合位点的关键信息。同时，从DEL筛选中获得的大量数据集可用于训练人工智能（AI）模型，从而帮助设计新分子。预计在不久的将来，将涌现出大量DEL技术的新颖应用，我们很高兴能见证这一浪潮。