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寡核苷酸治疗的代谢稳定依靠的是糖和骨架的修饰，硫代磷酸酯（PS）是临床上唯一使用骨架化学修饰。
近期，Ken Yamada等人报道了一种新型生物兼容骨架——ExNA的发现、合成和性质（图1）1。这种新型骨架与PS正交，对3'-和5'-外切酶具有极高的稳定性。以siRNA为例，他们发现exNA在大多数核苷酸位置都能耐受，并能显著提高体内疗效。与PS骨架相比，exNA-PS组合骨架增强了 siRNA对血清内3'-外切酶的耐受性约32倍；与天然磷酸二酯骨架相比，增强了约1000倍，从而提高了组织暴露（约6倍）、组织蓄积（4-20倍）和在全身及大脑的潜力。这种通过exRA修饰提高了效力和持久性的寡核苷酸为此治疗方法开辟了更多的组织和适应症。
Fig 1. Chemical structure of extended Nucleic Acid (exNA) with methyl inserts (permanent structural modulation) and natural epigenetic modification with methyl adduct (removable by endogenous demethylase).
成都先导的研发化学团队拥有近10年核苷核酸化学积累和沉淀，已成功开发一系列非常规天然核苷类化合物修饰方法，包括对糖环和碱基进行修饰、对糖苷键进行修饰以及立体和对映体选择性反应，能快速高效地合成得到修饰核苷类化合物及其衍生物。
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