先导科普荟 | 药品质量研究—元素杂质的风险评估与质量控制 发布时间：2023-05-09

一、杂质分类及无机杂质的来源

杂质是药品的关键质量属性，可影响产品的安全性和有效性。药品杂质通常分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂。2020年版《中国药典》<9102药品杂质分析指导原则> 明确规定了无机杂质需参照ICH元素杂质指导原则（Q3D）进行研究，并要求需根据原料药和制剂的生产工艺、起始原料情况确定检查项目，对于毒性无机杂质，需在质量标准中规定其检查项。

无机杂质可能来源于生产过程，如反应试剂、配位体、催化剂、元素杂质、无机盐和其他物质（例如：过滤介质、活性炭等），一般是已知和确定的。

备注：引自ICH Q3D

二、元素杂质的风险评估

根据2022年4月26日最新版ICH元素杂质指导原则（Q3D （R2）），元素杂质风险评估需要考虑每一种潜在元素杂质的毒性数据，确定每一种有毒元素的每日允许暴露量（PDE）；以及运用基于风险的方法控制药品中的元素杂质。只要药品中的元素杂质没有超过PDE，就不必根据生产能力收紧其限度。

ICH元素杂质指导原则（Q3D（R2））规定的范围原则上适用于新制剂以及含已有原料药的新制剂，包括纯化蛋白质和多肽（含重组或非重组来源的蛋白质和多肽）及其衍生物，以及以它们作为组分的药物（如偶联物），还包括含化学合成多肽、多聚核苷酸、寡糖的药品，但往往在实际的药物研究中，为了保证制剂的元素杂质限度能控制在可控的限度范围内，对所用原料药均需研究评价其元素杂质水平，特别是对于汞、镉、铅、铬重金属以及类金属砷和刻意添加的金属催化剂等。

现行的2020年版《中国药典》收载的大多是重金属和砷盐，但随着中国加入了ICH，以及国内注册申报的日益国际化，国内新注册申报的重金属、砷盐的研究基本参照ICH Q3D和美国USP药典的<232>ELEMENTAL IMPURITIES–LIMITS（元素杂质限度）及<233>ELEMENTAL INPURITIES-PROCEDURES（元素杂质-方法）来进行，考察重金属的同时将砷盐及其他特定元素一并进行研究，专属性更强、灵敏度更高的电感耦合等离子体原子发射光谱法和质谱法替代了原来传统的重金属和砷盐法。

ICH Q3D中，根据元素的毒性及其在药品中出现的可能性，将24种元素分为了“3”类，并且经不同的给药途径对各类别的元素进行控制。

第1类：元素砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）、铅（Pb）共4种。这些元素是有毒物质，在药品生产中限制使用或应禁用。

第2类：这类元素通常被认为是给药途径依赖型的有毒物质。基于它们出现于药品中的相对可能性，可进一步分成2A和2B两个亚类。

2A元素出现在药品中的相对可能性较高，包括钴（Co）、镍（Ni）和钒（V）。

2B元素丰度较低并且与其他物料共生的可能性较低， 因此出现在药品中的概率较低，包括银（Ag）、金（Au）、铱（Ir）、锇（Os）、钯（Pd）、铂（Pt）、铑（Rh）、钌（Ru）、硒（Se）和铊（Tl）。

第3类：此类元素口服给药途径的毒性相对较低（高PDE值，通常＞500 μg/day）的元素，包括：钡（Ba）、铬（Cr）、铜（Cu）、锂（Li）、钼（Mo）、锑（Sb）和锡（Sn）。

其他：另外还有一类元素由于固有毒性低或区域监管的差异性，它们的PDE值还未建立，如铝（Al）、硼（B）、钙（Ca）、铁（Fe）、钾（K）、镁（Mg）、锰（Mn）、钠（Na）、钨（W）和锌（Zn）。对于此类元素杂质的研究，主要依据区域性法规要求。如参照CDE发布的《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》还需对注射剂与药用玻璃包装容器元素涵盖的Pb、Co、Cd、As、Li、Sb、Fe、Ba、Zn、Cr（共10个）元素进行研究，以及《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》涵盖的Mg、Al、Zn、Si、Pb、As、Cd、Co、Sb、Ca、Ti（11个元素）进行研究。

表1  ICHQ3D元素杂质分类及不同给药途径下各元素PDE值和风险评估表

三、成都先导元素杂质服务项目

成都先导配置安捷伦ICPMS7800质谱仪和安东帕微波消解仪，可以实现固体、液体等水溶性和非水溶性来样前处理，可以对药品、生物组织、食品、化工产品等进行有害重金属、微量元素等60余种元素提供研究和检验服务。针对药品中可能从合成中有意添加，或从水、原辅料、试剂、包材、设备容器等环节引入的元素杂质，我们从起始物料、催化剂、辅料、生产设备、水、容器封闭系统到原料药和制剂等来样，对产品中可能引入的元素杂质进行全面风险评估，包括小分子原料药、蛋白质、多肽及其衍生物和组分产品、合成多肽、多核苷酸、低聚糖等等，可以提供完整的从方案到分析方法开发、分析方法验证、评价、质量控制策略、方法转移、样品检验、总结报告、申报资料撰写等服务。

我们参照ICH Q3D指南及USP<232> <233> 等指导原则，对口服原料药/制剂控制的7种元素、注射用原料药/制剂控制的10种元素、吸入用原料药/制剂的14种元素以及有意添加和其他需要控制的特定元素，根据给药途径和给药方案，确定每日允许暴露量PDE，可提供元素杂质研究整体解决方案（包含约60种元素全扫），并针对样品提供分析方法开发、方法验证或确认、样品检验、元素杂质风险评估等服务。可提供中英双语验证方案及报告，支持中美注册申报。

成都先导对某药品中的10种元素杂质及刻意增加的1种和指定控制的1种，共12种元素杂质进行了同步分析方法开发与验证，实现了高效快捷的风险评估和质量控制。

某药品中12种元素杂质同时质控线性方程案例示例

 Pd 元素杂质控制线性案例示例

成都先导搭建了从靶点验证到IND申报一站式的新药研发服务体系。在质量研究方面，可提供包括药物分析和质量研究的第三方技术支持。实验室参照cGMP和CNAS质量体系，建立了支持中美双报的质量管理体系，配备国际化品牌的高精密度设备和合规性高的EMPOWER、UNIFI网络版电子数据控制和管理软件，可实现用户权限管理与权限登录，元电子数据自动远程同步备份，严格的3Q验证及年度校验，专职QA监管。核心项目成员具有20年以上药品注册申报质量研究经验，对技术研究要点把控、原始记录书写、申报资料撰写、现场合规性核查均有丰富的实操经验，可为客户提供符合全球药政法规的药物质量研究、基因毒杂质研究、药物杂质分离鉴定、包材相容性研究、元素杂质研究、残留溶剂研究、稳定性研究、原料药备案、注射剂一致性评价及其他特色等多项技术服务。同时还可提供药物候选化合物阶段的成药性理化参数评估，包含候选化合物LogP\LogD\pKa\动力学溶解度\热力学溶解度\不同pH缓冲体系下溶解度和溶液稳定性\不同pH胃肠模拟液体系溶解度和稳定性等研究，代谢产物鉴定等研究。

成都先导以专业的技术团队和合规的质量体系为客户提供高效率、高质量、合规的技术服务，一起为医药事业和人类健康贡献力量。

参考文献：

1、 ICH Q3D（R2）：GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES ICH Q3D（R2）元素杂质指导原则

2、 美国药典USP<232>ELEMENTAL IMPURITIES–LIMITS（元素杂质限度）、<233>ELEMENTAL INPURITIES-PROCEDURES（元素杂质-方法）

3、 中国药典2020年版四部通则0412电感耦合等离子体质谱法

4、 中国药典2020年版四部通则0411电感耦合等离子体原子发射光谱法

5、 《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》

6、 《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》