先导科普荟 | 四氢吡咯骨架在药化中的应用 发布时间：2023-05-08

概要

四氢吡咯是含氮五元杂环，也是熟知的具有多种药理活性的骨架片段，被广泛应用在抗肿瘤、抗菌、抗糖尿病、抗病毒等药物中，迄今已有上百种上市药物和临床候选化合物含有四氢吡咯结构。四氢吡咯结构中的NH可以与靶蛋白形成氢键供体和氢键受体；而吡咯烷整体是非平面环系，具有较高的SP3杂化性、较好的立体化学性和3D覆盖率，可以很好地探索药效空间和改善分子物理化学性质。

图1 四氢吡咯和及含此结构的脯氨酸

生物活性

抗肿瘤活性

基质金属蛋白（MMPs）是钙和锌依赖性内肽酶家族，已被证明在关节炎、牙周炎、心力衰竭、内皮细胞配置、肿瘤增殖、侵袭、血管生成和转移的某些生理疾病中起着至关重要的作用，并且还发现它们在恶性肿瘤细胞中以高水平存在。因此，适度调节MMPs的过表达可能有助于控制肿瘤的发展。图2所示的四氢吡咯的衍生物是一类具有显着抗肿瘤活性的新型MMPs抑制剂，可以特异性识别MMPs的活性位点并以竞争方式与MMPs的活性位点相互作用，抑制MMPs的过度表达，从而抑制肿瘤生长。其中化合物18在体内测定中表现出最佳的抑制活性（IC₅₀ = 0.9 nmol），被视为抗癌研究的先导化合物。

图2 具有抗肿瘤活性的MMPs抑制剂代表结构

抗菌活性

抗菌肽（AMP）是对细菌和其他病原体具有广泛抑制作用的小肽。2020年，Odusami等人报道了一类结构中包含有四氢吡咯的具有模拟抗菌肽特性的氨基酸类似物-（2’-硝基苯基）四氢吡咯-2-甲酰胺。此类化合物的主要作用特征是（1）苯环提供的疏水作用；（2）四氢吡咯氨基在其质子化后给出的阳离子电荷（3）N’-取代基团的构象灵活性。部分结构和生物活性数据如下（图3）。

*DPPH: 1,1-diphenyl-2-picryl hydrazyl; ABTS: 2,2’-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonic acid).

图3 包含四氢呋喃骨架的抗菌分子

抗病毒活性

丙型肝炎病毒（HCV）是一种血液传播病毒，会引起急性或慢性肝炎感染，甚至诱发形成肝硬化或肝癌，目前全球估计有5800万慢性丙型肝炎病毒感染者，每年的新发病例约150万例。非结构性蛋白3（NS3）和其辅助因子NS4A所组成的NS3/4A复合物是治疗HCV的药物靶点，阻断NS3/4A功能可以使HCV后续的病毒颗粒装配难以为继，目前上市的蛋白酶抑制剂（PI）有三代，其结构中都含有四氢吡咯结构（图4）。

图4 丙型肝炎病毒非结构蛋白NS3/4A蛋白酶抑制剂

HitGen Scaffold分子介绍

成都先导HitGen Scaffold平台提供各种含四氢吡咯结构的骨架分子（图5），助力客户基于骨架的小分子化合物库和DNA编码化合物库的构建、特殊靶点空间的探索以及特殊分子类型和化学结构的覆盖。

图5 HitGen Scaffold中含有四氢吡咯的代表分子及结构

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参考文献

[1] Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 (2006) 1287–1293

[2] Topics in Current Chemistry (2021) 379:34

[3] ChemistrySelect 2022, 7, e202103757