成都先导推出药物骨架合成服务 发布时间：2022-07-01

文章介绍

优势骨架（Privileged Scaffold）是Merck公司Evans于1988年提出的药物化学中的一个概念，是指经常出现在生物活性分子中，可以和多种受体或靶点结合、具有较好合成可行性和成药性的骨架结构。概念提出至今，有关优势骨架文章的发表数量持续增长，覆盖中枢神经系统到抗癌抗感染等多种疾病领域，热度有增无减。2021年，仅SCI索引的相关综述类文献就达82篇之多 (SciFinder数据)。

骨架综述类文章发表情况（图片来源：SciFinder数据）

骨架结构在药物化学中非常重要，ChEMBL数据库中超过99%的生物活性分子含有1个或多个核心环系结构，其不仅赋予活性分子形态、使药效团保持在合适位置、影响整体分子性质，而且多数情况下也可以直接与靶点蛋白相互作用影响分子生物活性，因此一直是化学信息学研究的热点。其中，最具影响力的是2014年Taylor等人发表在Journal of Medicinal Chemistry上题为《Rings in Drugs》的文章。

作者首先选取FDA橙皮书的药物作为初始drug list，通过条件过滤（移除寡肽、长链聚合物、蛋白质、抗体、非环系化合物、无机盐等）得到了1175种药物结构，再通过ring、ring system和framework定义，发现这些上市药物中存在353个环系结构和1197个框架结构，其中Top 100的环系结构如下所示：

1983-2013年上市药物中最为常见的100中环系结构。结构式下方数值表示排名，f表示出现频次（图片参考：参考资料[1]）

随后，作者基于以上数据通过对新的环系出现频次、环系时间分布情况、环系数量和大小、杂原子数目、3D性质分布以及治疗领域和靶点种类等6个方面进行分析，得到了一系列的结论（如下）：

⑴ 353个环系结构和1197个框架结构中，超过204个环系和901个框架只在一个药物里使用了一次；

⑵ 平均每年只有6个新的环系结构进入药物领域；

⑶ 平均每年有28%的新批准药物含有1个新的环系结构，而72%的新药环系结构出现在之前上市药物中。不到1%的新药含有2个或2个以上的新的环系体系；

⑷ 1983年-2012年期间重复使用的环系结构中有67%来自于1983年之前批准的药物，其中Top 100的环系结构有83个；

⑸ 药物中有42%的环系结构是重复出现的，其中有65%的环系结构在2002年-2012年间重复使用；

⑹ 约99%的药物环系结构的个数不超过4个；

⑺ 在一个环系结构中，O原子、N原子和杂原子总个数通常分别不超过3、4和5个；

⑻ 40%的药物的环系结构不含任何Sp³杂化的C原子；

⑼ 相同的环系结构可以适用于不同的治疗领域与靶点类别。重复使用的环系结构中有62%用于不同的治疗领域，有71%用于不同的靶点类别。

成都先导优势骨架项目

上述文章研究对于环系结构原子数、环系大小以及频次的设计具有指导意义，另外对于化合物库的设计和先导化合物分子优化也非常有用。成都先导研究团队采用文章方法对CheMBL数据库中药物和临床候选化合物进行分析得到新的优势环系结构合集，用于DNA编码化合物库及小分子化合物库的骨架设计，提供骨架合成服务。

（1）     InstockScaffold。~270个骨架在HitGen有现货，且完成了On-DNA的反应验证，可以直接用于DNA编码化合物库的建立。

（2）     QuickScaffold。成都先导根据自身在DEL技术领域的经验设计了>500个骨架，可供客户直接挑选并在4周时间内完成备货。

（3）     CustomScaffold Service。成都先导拥有完善的合成、分析和分离团队及平台，可以通过FFS和FTE合作高效高质量地完成客户特定的骨架。

此外，为提升InstockScaffold和QuickScaffold的实用性，其骨架还有如下特点：

    ⑴ 包含2-3个DNA兼容的反应官能团（酸、胺、醛、卤素等），可以与DNA链接，并进行后面维度的分子拓展。

⑵ 80%的骨架分子含有1-3个优势环系结构，帮助提升最终分子类药性。

⑶ 80%的骨架分子未见文章报道，预示筛选得到的化合物有很好的新颖性。

⑷ 提供骨架相关的DEL反应条件，帮助提升骨架的使用率和应用范围。

成都先导优势骨架项目作为DEL_EZ™的一个产品，也为DEL_EZ™ package提供更加丰富的scaffolds，助力客户基于特定骨架的分子实体的DNA编码化合物库的建立、特殊靶点空间的探索、以及特殊分子类型和化学结构的覆盖。了解更多DEL_EZ™产品和服务的详细信息，请访问：https://www.hitgen.com/capabilities-details-22.html

参考资料：

[1] Richard D. Taylor, Malcolm MacCoss, and Alastair D. G. Lawson. Rings in Drugs. J. Med. Chem. 2014, 57, 5845−5859. DOI: 10.1021/jm4017625.