科技前沿 | 靶向ROS1肿瘤治疗新进展 发布时间：2022-05-18

成都先导新药项目中心

染色体重排所导致的癌基因融合在肿瘤的发生和发展过程中起着非常重要的作用。现代基因测序技术发现，在高达17%的实体瘤中至少存在一种基因融合（图1）[1]。目前，国内外已有多种靶向融合基因的肿瘤治疗药物用于临床，包括伊马替尼（BCR-ABL1融合）、克唑替尼（EML4-ALK融合）和拉罗替尼（NTRK融合）等。

图1：致病性激酶基因融合在原发肿瘤中的分布[1]

ROS1（c-ros Oncogene 1 Kinase）是一种受体酪氨酸激酶的编码基因，与间变性淋巴瘤激酶（ALK）结构相似。ROS1融合基因，最初发现于1987年，后于2007年在非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内发现，随即得到更多的关注和研究，如图2。

图2：ROS1靶点重要代表事件时间轴[2]

ROS1与EGFR、ALK等靶点一样都是非小细胞肺癌（NSCLC）明确的驱动基因。ROS1的异常活化可激活多条下游信号通路，包括RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）、PI3K-AKT-mTOR、JAK-STAT3和VAV3-RHO通路（图3）。ROS1激活后，在激酶结构域第2274和2334位酪氨酸残基发生磷酸化，并增强下游底物蛋白活性，从而促进肿瘤细胞的生存、生长、增殖、迁移和侵袭。

图3：ROS1基因下游信号通路[3]

融合（重排）是ROS1基因的主要变异类型，目前至少有55种ROS1融合形式在成人和儿童的多种癌症类型中被发现[3]，如图4。与非小细胞肺癌相比，ROS1融合在某些罕见癌症（如Spitzoid肿瘤和炎症性肌成纤维细胞肿瘤）中的发生概率更高，但由于罕见癌症患者总数较少，受ROS1融合影响的此类患者数量相对也更少。虽然ROS1基因融合在非小细胞肺癌患者中占比仅为1％-2％，但肺癌的高发病率意味着，受ROS1融合影响的该类患者数量更多，因此ROS1融合最常见于非小细胞肺癌。ROS1作为肺癌驱动基因，已经被证实为非常有潜力的非小细胞肺癌治疗靶点。在非小细胞肺癌中，CD74-ROS1是最常见的ROS1融合形式（44%），其次是EZR-ROS1（16%）、SDC4-ROS1（14%）和SLC34A2-ROS1（10%）等。相较于其他非小细胞肺癌患者，ROS1融合阳性患者往往是更为年轻的肺腺癌患者，并且从不吸烟或仅有轻度吸烟史。此外，ROS1融合具有排他性，通常不与其他驱动基因同时存在。

图4：不同肿瘤中的ROS1融合蛋白

近两年，ROS1已成为新的闪光靶点，关于这一靶点的新药研发进展有了飞跃性的发展，众多高效的抗癌“特药”纷纷登场，给处于绝境中的患者点亮了希望之光。迄今为止，Crizotinib、Entrectinib、Ceritinib、Brigatinib、Lorlatinib、Repotrectinib和Taletrctinib等多个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被证实在ROS1融合阳性的非小细胞肺癌中具有临床疗效，如表1。但目前，仅有克唑替尼（Crizotinib）和恩曲替尼（Entrectinib）获批上市用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者，而目前在国内获批上市的只有克唑替尼（Crizotinib）。

表1：ROS1融合阳性非小细胞肺癌使用不同抑制剂的临床试验比对[3]

日前，Turning Point Therapeutics公司公布了其开发的NTRK/ROS1双靶点抑制剂Repotrectinib（代号TPX-0005）针对成人的注册性临床试验TRIDENT-1的最新临床数据。结果显示，Repotrectinib在多个治疗队列中均获得积极顶线结果。EXP-1队列中，71名ROS1融合阳性且未接受ROS1-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗的非小细胞肺癌患者，接受Repotrectinib治疗的客观缓解率（cORR）为79%，其中4名患者（6%）达到完全缓解（CR），52名患者（73%）达到部分缓解（PR），如图5。还有一名未确认部分缓解（uPR）患者，最后一次扫描时肿瘤消退率为-38%，这意味着对于初治患者的客观缓解率很可能超过了80%。

图5：Repotrectinib的临床试验治疗效果（图片来源：Turning Point官网）

相比于已上市的克唑替尼（Crizotinib）和恩曲替尼（Entrectinib），Repotrectinib表现出了更好的临床效果：更高的总客观缓解率，更长的缓解时间和无进展生存期，如图6。

图6：Repotrectinib与已上市药物治疗效果比较（图片来源：Turning Point官网）

此外，在接受过TKI治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者群体中，17位患者携带ROS1 G2032R耐药性突变。在这一患者群体中，确认ORR为59%（10/17），包括１名完全缓解和9名部分缓解患者。

数据还显示，Repotrectinib在NTRK融合阳性且未接受NTRK-TKI治疗的晚期实体瘤患者中（EXP-5），总客观缓解率为41%；NTRK融合阳性且经TKI治疗的晚期实体瘤患者（EXP-6）中，确认的客观缓解率为48%；在13名（57%）具有NTRK突变并产生耐药的患者中，确认的客观缓解率为62%，还包括一名完全缓解的患者。Repotrectinib有望成为首款获批上市的第二代广谱NTRK/ROS1抑制剂抗癌药[4]。

同类药物中比较值得关注的还有日本第一三共株式会社开发的Taletrectinib，其治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌II期临床研究展示出非常好的效果，未接受ROS1-TKI治疗组的客观缓解率高达90.5%，克唑替尼（Crizotinib）治疗失败组的客观缓解率43.8%。Taletrectinib已于2022年3月份被国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单，拟定适应症为既往未经ROS1-TKI治疗和既往接受ROS1-TKI治疗的ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者。

国内有多家药企也相继开发了NTRK/ROS1抑制剂，已进入临床I期的有成都先导的HG030、先声药业的SIM-1803-1A、轩竹生物的XZP-5955、苏州韬略的TL139等（数据来源：CDE官网）。

成都先导基于自身以DNA编码化合物库（DEL）为核心的新药研发技术平台, 研制开发的第二代NTRK/ROS1双抑制剂HG030于2020年3月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的I期临床试验许可，成为国内首款获准临床研究的新型强效、高选择性的二代TRK口服小分子抑制剂。HG030结构新颖，具有全球独立自主知识产权，临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性，在多种携带NTRK突变及ROS1融合的肿瘤模型中展示出好的抗肿瘤活性，对ROS1野生型以及耐药突变型也有优异的抑制活性。2020年11月，成都先导将HG030全部可能的治疗领域及适应症在中国大陆（不包括台湾、香港、澳门）的全部权利（包括但不限于专利权、研发、生产、销售）转让给广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，成都先导仍保留其在中国大陆以外所有区域的全部权益。2022年1月24日，HG030获得美国食品药品监督管理局（FDA）的临床试验批准。目前，HG030正在开展I期临床研究，拟用于携带NTRK及ROS1融合基因的晚期或转移性实体瘤患者的治疗，有望成为覆盖多种肿瘤类型“不限癌种”的广谱抗癌药。

参考文献

[1].Schram AM, Chang MT, Jonsson P, Drilon A. Fusions in solid tumours: diagnostic strategies, targeted therapy, and acquired resistance. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Dec;14(12):735-748. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.127. Epub 2017 Aug 31. PMID: 28857077.

[2].Lin JJ, Shaw AT. Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1611-1625. doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.002. Epub 2017 Aug 14. PMID: 28818606; PMCID: PMC5659942.

[3].Drilon A, Jenkins C, Iyer S, Schoenfeld A, Keddy C, Davare MA. ROS1-dependent cancers - biology, diagnostics and therapeutics. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jan;18(1):35-55. doi: 10.1038/s41571-020-0408-9. Epub 2020 Aug 5. PMID: 32760015; PMCID: PMC8830365.

[4]. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/03/21/2406637/0/en/Turning-Point-Therapeutics-Announces-Achievement-of-Enrollment-Goal-for-TRIDENT-1-NTRK-Positive-TKI-Pretreated-Advanced-Solid-Tumor-Patients-and-Plans-for-Pre-NDA-Meeting-for-This-.html