近日，成都先导药物开发股份有限公司在光催化碳-碳偶联领域取得重要突破，通过光催化的脱氨反应成功实现DNA上sp³-sp³杂化的碳-碳键的构建，并证明能够用于DNA编码化合物库(DNA-Encoded Library，DEL)的合成。该方法条件温和，底物适用性广，并且可以把常规DEL化学难以利用的大位阻胺利用起来，提供了更多的分子多样性。目前，该成果已发表于美国化学会的《有机化学通讯》（Organic Letters，10.1021/acs.orglett.2c00697）。¹

开发DNA兼容的碳-碳成键反应一直是DEL化学研究的一个热点领域。除了传统的钯催化偶联，最近几年不断有基于光催化的碳-碳偶联反应获得报道。这些反应大多通过对羧酸或者活性氢进行活化，产生自由基后通过自由基加成形成新的碳-碳单键（图一a，b）^2-4 。2020年，Rovis课题组首次在小分子合成中实现用大位阻胺作为自由基供体进行C-C单键的构建（图一c）⁵。成都先导的科学家在Rovis课题组成果的基础上，对反应条件进行了进一步优化，成功把该反应引入了DEL合成中，并证明了该反应对DNA以及胺底物的兼容性（图一d）。

图一：光催化C(sp³)-C(sp³)偶联反应发展简介

首先，团队以与DNA连接的烯烃1a与活性亚胺2a为模型底物，以Rovis报道的条件为出发点，通过对催化剂、反应添加剂等各种条件进行筛选，发现以Ir[dF(CF₃)ppy]₂(bpy)PF₆作为光催化剂，K₃PO₄作为添加剂，在室温蓝光光照的情况，模型底物可以实现最高76%的转化率（图二）。而且，团队发现，利用预活化的方式，可以简化活性亚胺的合成，为该反应应用于高通量的DEL合成铺平了道路。

图二：光催化脱氨碳碳偶联的条件优化 

在完成条件优化之后，成都先导团队对底物适用范围进行了拓展，验证了不同大位阻脂肪胺的反应活性。从图三可以看出，在该反应条件下，不论是二级胺还是三级胺，大多能展现出良好的反应活性（3a-3l）。与此同时，该反应还展现出了良好的官能团耐受性，无论是Boc保护的胺基、羧酸还是芳卤都不会对反应效率产生太大的影响（3n-3x）。

图三：光催化脱氨碳碳偶联的底物范围

与此同时，成都先导团队利用扩增实验证明了该反应不会造成显著的DNA损伤，通过对照实验验证了在DNA上的合成的分子结构的准确性。最后，通过模拟库的合成证明了该反应可以用于高通量的DEL合成（图四）。

图四：模拟库合成实验结果

综上，该工作开发了一种高效的、底物适用范围广、DNA兼容的光催化脱氨碳-碳偶联合成方法，并证明了该方法对DEL合成适用性。

参考文献：

1)      Shen, Y.; Yang, G.; Huang, W.; Shaginian, A.; Lin, Q.; Wan, J.; Li, J.; Deng, Y.; Liu, G. Org. Lett. 2022, 10.1021/acs.orglett.2c00697.

2)      Kölmel, D. K.; Loach, R. P.; Knauber, T.; Flanagan, M. E. ChemMedChem 2018, 13, 2159−2165.

3)      Shan, J.; Ling, X.; Liu, J.; Wang, X.; Lu, X. Bio. Med. Chem. 2021, 42, 116234-116238.

4)      Wu, R.; Du, T.; Sun, W.; Shaginian, A.; Gao, S.; Li, J.; Wan, J.; Liu, G. Org. Lett. 2021, 23, 3486-3490.

5)      Ashley M. A.; Rovis T. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18310-18316.

6)       Dorsheimer J. R.; Ashley M. A.; Rovis T. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19294-19299.

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