再度获批！成都先导HG146实体瘤研究取得临床批件 发布时间：2021-04-29

2021年4月27日，成都先导药物开发股份有限公司（以下简称“成都先导”）开发的HG146胶囊的实体瘤适应症临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。HG146胶囊为化药注册一类新药，拟新增用于治疗晚期实体瘤或淋巴瘤患者。

图1：成都先导HG146获得国家药品监督管理局实体瘤适应症临床试验批件

HDAC抑制剂成国内外抗肿瘤药物研究热点 知名药企纷纷布局

近年来，随着对HDAC研究的不断深入，HDAC抑制剂已成为国内外抗肿瘤药物的一个研究热点（表2）。国外知名药企巨头如默克、诺华、Celgene等纷纷布局HDAC抑制剂研究，其中部分药物已上市。但这些药物主要是针对泛HDAC抑制剂的开发，多属非实体瘤药物。

表2 部分已上市的HDAC抑制剂及适应症概览（根据公开资料整理）

由于靶点选择性原因，多数HDAC泛抑制剂在临床研究和应用中被证实有心脏毒性等安全性问题，而针对特定亚型的选择性抑制剂可能会具有更好的临床疗效和安全性，因此对于HDAC抑制剂的新药研发逐渐从泛抑制剂向选择性抑制剂转变，如选择性针对HDAC6的抑制剂、或对于HDAC I类的抑制剂等。成都先导利用核心技术DEL筛选出苗头化合物，通过内部新药优化平台，开发出HDAC I/IIb亚型选择性抑制剂HG146。根据非临床研究结果显示，HG146有望在改进药效的同时，避免HDAC泛抑制剂存在的心脏毒性问题。

组蛋白去乙酰化酶是一个很大的家族，共四大类别18个亚型，每一个都有不同的生物学功能。如果药物对所有的亚型都抑制的话，会产生明显的毒副作用。HDAC抑制剂主要是通过组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构, 从而达到调控基因表达，这类药物可使转化细胞出现生长停滞、分化、凋亡或活性氧相关的细胞死亡，其临床疗效及抗肿瘤谱仍然有发展的空间。

实体瘤成为HDAC抑制剂“新战场” HG146抢占细分新领域

目前已上市的HDAC抑制剂可分为两类，第一类是无选择性的泛HDAC抑制剂，包括：罗米地辛、伏立诺他和贝利司他等，适应症主要为外周T细胞淋巴瘤和复发多发性骨髓瘤等血液瘤；第二类为特异HDAC亚型选择性抑制剂，如西达本胺。第二类目前展示出对多种实体瘤的良好作用，市场前景相对更为广阔，成都先导HG146成为率先抢占这一细分市场的开拓者之一。

据成都先导前期研究发现，HG146单用对肾癌、卵巢癌等实体肿瘤具有显著的抑制作用，与PD-1抗体联用时，对实体肿瘤抑制作用有明显协同作用。与同为成都先导开发的肿瘤免疫药物HG381联用时，对于肝癌等多种肿瘤也表现出显著的抗肿瘤协同作用。

HG146为HDACI/IIb靶向治疗药物，相比泛HDAC抑制剂特异性强，有望降低药物毒副作用，提升治疗效果。HG146实体瘤临床研究获批，将有助于临床试验的进一步推进，并为实体瘤适应症提供新的治疗手段。随着公司项目管线逐步向后端延伸，项目价值持续放大，新药项目转让带来的业绩弹性有望持续提升[1]。 

HG146实体瘤适应症是成都先导今年的第二项获批临床的项目，4月初获批的HG381是首个在中国获批开展临床试验的STING激动剂，同时也是全球公开报道的第四个进入临床的第二代STING激动剂。

成都先导董事长兼CEO李进博士表示：“非常高兴我们的新药项目今年获得第二个临床许可，这不仅为HG146品种提供更大的临床拓展空间，也是成都先导新药研发技术平台的能力和效率不断提升的结果。我们期望能够持续不断地加强核心技术平台的创新和发展，为我们的合作伙伴提供更多的新药研发项目，为患者带来更多的治疗方案。”

HG381和HG146实体瘤适应症获批临床标志着成都先导的小分子肿瘤药物研发管线日趋丰富，管线布局和研发能力向全球领先企业梯队靠近。成都先导拥有全球领先的DNA编码化合物库（DEL）和基于分子片段和三维结构信息（FBDD/SBDD）的药物发现整体平台，同时也具备从靶点确证、化合物早期发现到临床开发的完整药物开发体系。

成都先导目前已布局约20项新药项目，3个项目进入临床I期研究阶段；其中，Trk抑制剂HG030在中国内地的权益已于2020年转让给广药白云山，双方又于今年3月签订了进一步扩大合作的战略协议。与此同时，公司还与天士力、苑东生物等多家国内知名药企达成合作，并与更多药企正在密切交流与探讨中。国内市场局面的快速打开和业务的深入开拓，新药项目的稳步推进和项目转化成果的快速实现，证明了成都先导在引领国内小分子新药研发及其商业价值实现上获得市场认可。

未来成都先导将凭借其优势独特、潜力巨大的DEL+FBDD/SBDD整合技术平台，产出更多的新分子实体，持续推动小分子新药的研发，为药物发现和人类健康事业做出更为积极的贡献。