小分子，大影响：肿瘤靶向治疗的20年 发布时间：2020-04-30

小分子抑制剂作为靶向癌症治疗的主要方法之一，由于其分子体积小，可以潜在地与更多的胞外和胞内靶点结合。迄今为止，美国食品和药物管理局(FDA)批准了43种用于肿瘤适应症的小分子抑制剂。大多数已批准的小分子抑制剂以细胞内激酶为靶点，这些激酶通过将磷酸基转移到靶蛋白来调节细胞信号。目前正在研究的靶点范围很广，包括与蛋白相互作用、癌症代谢和免疫调节有关的靶点。Siu课题组综述了多靶点和生物标志物筛选的小分子抑制剂的发展，讨论了一些尚未解决的问题，并对这一领域的未来发展方向进行了预测。为了让大家有对这些已批准上市的小分子药物有一个更直观的认识与理解，成都先导最近对该综述中的抑制剂进行了化学结构收集与整理，具体结构展示如下。

FDA批准用于肿瘤适应症的小分子抑制剂 (2005-2019)

随着分子靶点的发现和对其细胞功能认识的不断深入，小分子抑制剂作为一种主要的癌症治疗药物得到了大力开发。多靶点和高选择性激酶抑制剂都已被用于治疗晚期、难治性较高的癌症，而且许多激酶抑制剂还获得了监管机构的批准，可用于辅助治疗或作为复发或转移性疾病的一线选择药物。这些药物的开发经验能够有效促进下一代抑制剂的开发，从而优化治疗指标，克服耐药性并建立联合治疗手段。未来，小分子抑制剂在多个领域仍然有广阔的应用前景，例如探索过去难以成药的靶点；使用临床前预测模型辅助选择临床候选化合物；以及结合临床液体活检以进行动态的精准医学临床干预。

Philippe L Bedard, David M Hyman, Matthew S Davids, Lillian L Siu. Small molecules, big impact: 20 years of targeted therapy in oncology. Lancet, 2020, 395: 1078–1088.